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【編者按】以下是相關專家及生物制藥行業人員在GEN訪談、或其他報告及公開聲明中提到的與生物制藥相關的8個趨勢。在即將到來的新的一年里，美國大選、并購、阿爾茨海默癥藥物、基因治療和基因組編輯等都將成為行業最有可能的驅動因素。
本文發于新康界，由沐沐編譯自Genetic Engineering&Biotechnology News（GEN），原文標題《8 Biopharma Trends to Watch in 2020》，作者Alex Philippidis。
2019年，諾華旗下的AxeVis公司推出的基因療法藥物Zolgensma的處方治療價格創下了新的紀錄——210萬美元，這再次引發了人們對治療價格的擔憂，加之美國總統大選季的到來，政客們能否解決這個呢？藥價問題逐漸升溫。
2019年，渤健與衛材合作開發的阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab“死而復生”，讓人們重新燃起希望。而關于誰發明了CRISPR-Cas9的法律爭論再起，不過由于第二次抵觸審查（美國專利商標局用來決定誰先發明的程序），該專利糾紛正在逐漸落幕。
而2020年的“新”趨勢是基因治療合同開發商和制造商之間的整合浪潮，隨著并購活動和風險資本投資的放緩（與近年相比仍然強勁），投資者產生了新的擔憂，這也反映在了金融市場降溫及部分IPO延期上，如BioNTech公司就是在縮減了發行規模后，才于10月在納斯達克上市的。
以下是相關專家及生物制藥行業人員在GEN訪談、或其他報告及公開聲明中提到的與生物制藥相關的8個趨勢。在即將到來的新的一年里，美國大選、并購、阿爾茨海默癥藥物、基因治療和基因組編輯等都將成為行業最有可能的驅動因素。
1、總統選舉
美國總統特朗普（Donald Trump）和國會兩黨領袖似乎在一個問題上找到了共同點：遏制處方藥價格的持續上漲。而對此的所有言論能否轉化為任何行動，將取決于誰會在明年11月贏得白宮和國會。
“如果我們真的想規范藥品價格，最好的情況是我們擁有民主黨國會和民主立法機關。除此之外，我認為我們將做一些改變，但這個過程會慢很多，”Informa Pharma Intelligence的分析師Astrid Kurniawan對GEN表示，“如果我們有分歧，例如共和黨總統和分裂的國會，我想這會像最近一樣：我們真的無法通過任何事情。”
據美國國會預算辦公室的數據，美國眾議院議長南希·佩洛西（D-CA）于10月公布的一項法案，允許該項目就250種品牌療法的價格進行談判，預計在10年內可為醫療保險節省3450億美元。但國會共和黨人認為佩洛西的計劃是“推動社會主義提案以安撫她最極端的成員。”
今年7月在美國參議院，財政委員會主席查克·格拉斯利（Chuck Grassley，R-IA）和資深議員羅恩·懷登（Ron Wyden，D-OR）推出了他們的“2019年處方藥降價法案”，該法案規定醫療保險受益人的自付費用上限為3100美元，并且若生物制藥的藥品價格上漲超過通貨膨脹率，則將對其處以罰款。
共和黨人反駁表示，特朗普政府曾試圖控制藥價，結果遭到抵制。今年5月，美國衛生和公眾服務部（HHS）頒布了一項規定，要求生物制藥公司在電視廣告中披露其藥價。一個月后，安進、禮來和默克對其發起起訴，美國地區法官阿米特·梅塔（Amit Mehta）駁回了這項規定。
2、并購
據Informa Pharma Intelligence的數據顯示，2019年前三季度美國生物制藥行業共有242項并購交易，總價值為1950億美元。其中，百時美施貴寶（BMS）已完成的以740億美元收購Celgene的交易，以及艾伯維（AbbVie）還未完成的以630億美元收購艾爾建（Allergan）的這兩筆交易就提供了所有并購2/3（70％）（1370億美元）的交易金額，而后一筆交易有望于2020年初完成。
“并購總是有基線的，畢竟這只是生物制藥工業的部分業務。而且，目前沒有任何跡象表明明年的基準線會降低。”Informa Pharma Intelligence的首席分析師Dan Chancellor在接受采訪時表示，“藥品支出持續增長。2017年底，美國通過了稅改法案（在一次性利潤匯回稅方面，該法案規定對美國企業將留存海外的利潤匯回美國時降低稅率），通過國外資金回流的方式能更好的獲益，而將這部分資金用于并購明星交易的公司就是一個很好的途徑。”
財政大臣表示，并購交易的驅動力之一就是生物制藥公司希望快速從外部獲得近半數的產品管線，而不是通過漫長的自主研發來實現，特別是對處于發展階段的公司來說，并購雖然不是獲得臨床前或臨床一期管線產品的最佳方式，但卻是一個獲得收入來源或晚期藥品的好方法，尤其是產品剛剛獲批的時候，研發公司可能需要一個商業合作伙伴來實現產品的最大化價值。
3、基因治療CDMO
2019年，CDMO行業發生了兩起轟動一時的收購事件：5月1日，賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）完成了以17億美元收購Brammer Bio的交易；5月20日，Catalent完成了以12億美元收購Paragon Bioservices的交易。值得一提的是，彼時第一批基因療法項目獲得批準并進入市場，而這兩起事件的收購方也均是為了擴大自身的基因療法制造能力才進行收購的。
預計到2020年會有更多此類收購案發生。Informa Pharma Intelligence的負責人表示，排名前五的CDMO的并購活動量僅占該行業總并購的15％，而排名前五的臨床研究組織（CRO）所產生的并購活動量占比卻超過一半。由此，其在于德國法蘭克福舉行的CPhI Worldwide會議中表示，在未來一兩年內，CDMO行業會有更多的并購活動發生。并且最大的CDMO企業不太可能會收購所有的小型CDMO企業，更可能的是“大魚吃小魚，小魚吃小蝦”的并購方式，中型CDMO通過收購較小的CDMO來增加業務，而大型CDMO則將中型CDMO收入囊中。
4、阿爾茨海默病
藥物開發的一個關鍵領域就是阿爾茨海默病，預計2020年在該領域會有答案。10月22日，制藥巨頭渤健（Biogen）與其日本合作伙伴衛材宣布，在與FDA協商后，計劃于2020年初提交阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的生物制品許可上市申請，并將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。
盡管該藥已經在3月份中止了兩項失敗的III期研究。Biogen現在表示，對試驗中更大的數據集進行的新分析表明，一項研究（NCT02484547）顯示出有效的藥理和臨床活性，這一發現得到了第二項研究（NCT02477800）的一部分患者研究結果的支持。
5、風險投資交易
在2019年第三季度，風險資本（VC）融資繼續流向諸如新興的初創公司這類處于發展早期的公司。然而，盡管交易數量與2018年第三季度相比保持穩定，但與上年同期相比，2019年前三季度交易的美元價值明顯下滑，預計隨著美國、歐洲和亞洲經濟增長率的放緩，這一趨勢還將繼續。
據普華永道和CB Insights聯合編制的季刊《MoneyTree Report》顯示，盡管前三季度的融資交易數量從2018年的452宗增加到了457宗，但融資總額卻下降了——今年前三季度的融資總額為94.61億美元，與2018年上半年相比下降了25.5%。這種差異出現的原因，可能是早期融資價值的激增，而非融資數量。
在生物技術行業中，盡管今年第三季的融資交易數量穩定在19筆，但是早期交易的美元價值卻從去年同期的3.93億美元增加到了5.36億美元，同比增長36%。然而，今年前三季的融資總交易額和總交易數量均出現了同比下滑，其中，總交易額同比下降27%（從22.28億美元下降至16.25億美元），交易數量同比下降9%（從66下降至60）。
6、CRISPR法律糾紛
關于誰發明了真核細胞中的CRISPR-Cas9基因編輯的激烈法律之爭可能很快就會成為歷史：“雙方討論了解決辦法，并為結束抵觸審查作出了真誠的努力，但目前尚未達成協議”，Broad研究所的代表律師Raymond N. Nimrod（Quinn Emanuel Urquhart＆Sullivan律師事務所）在11月18日向專利審判和上訴委員會（PTAB）提交的文件中披露道。
2012年，CRISPR-Cas9基因編輯技術橫空出世。此后，這一劃時代的技術在各個領域得到了廣泛應用。但是該技術專利是基于多家機構的研究成果，因此一直存在產權不明晰、專利糾紛不斷的問題。
今年6月，PTAB宣布對Broad研究所與加州大學伯克利分校之間的CRISPR-Cas9基因編輯技術專利發起了一項新的抵觸審查程序。也就是說，兩家機構的專利間可能涵蓋重疊的知識產權。
“這導致人們對于將該技術商業化需要哪家的許可證感到困惑。但我不認為有人會袖手旁觀，等待真正的法律訴訟完成，”ERS基因公司首席執行官Eric Rhodes在接受采訪時表示。圣地亞哥DLA Piper律師事務所的合伙人法學博士Lisa A. Haile告訴GEN，專利糾紛為各方提供了一個通過許可模式解決問題的機會。客戶對于他們到底是需要哪家的許可證表示困惑，而由于對專利的去向存疑，因此很多人都選擇同時獲取兩個許可證。
7、基因組編輯的應用
隨著基因組編輯技術在傳統人類藥物開發之外得到更廣泛的應用，這項技術也在加速發展，羅茲（Rhodes）表示，更令人興奮的是，在很多以前可能從未見過使用基因編輯甚至基因調控的領域，如家畜、動物健康、伴侶動物健康等領域，Recombinetics公司已經應用了家畜基因編輯和相關技術，創建了一條可用于生物醫學研究、再生醫學和畜牧業的動物管道。
ERS正在向伴侶動物空間大舉推進，羅茲說，“我們發現，從歷史上看，很多動物用藥都是在開發人類用藥的過程中開發出來的。而如細胞療法、基因療法這類正在用于人類疾病治療的奇特方法，現在也被用在了動物身上。”至于人類療法，羅茲補充道，基因編輯的使用者對于切割效率的關注度在增加，尤其是降低脫靶效應一直是個問題，“如果你正在進行基因治療，或只是細胞治療，那你一定要注意關注靶向的細胞位點是否正確有效。”
8、先導編輯
基因組編輯已超越CRISPR-Cas9擴展的一個典型例子是prime Medicine公司，這是由包括麻省理工學院和哈佛大學Broad研究所的David Liu博士在內的聯合創始人創建的一家新公司。今年10月，David Liu和其同事公布了一種全新的精準基因編輯工具——先導編輯（Prime Editor），該編輯機制無需依賴DNA模板便可有效實現所有12種單堿基的自由轉換，而且還能有效實現多堿基的精準插入與刪除。這一研究發表在了Nature雜志上。
David Liu希望通過Prime Medicine這家初創公司將這項技術商業化。10月，Prime Medicine授予了Beam Therapeutics（David Liu創建的另一家公司）開發先導編輯技術的獨家許可，用于創建或糾正任何單堿基轉換突變以及治療鐮狀細胞病，而Beam Therapeutics目前已經在開展這兩項研究了。
Prime Medicine保留了該技術在其他應用中使用的權利。“Liu的團隊開發的這種基因編輯技術有可能與我們的業務存在競爭，而且這種基因編輯技術也有可能被認為比基礎編輯更有吸引力，”Beam Therapeutics在其IPO的s-1申報書中提示道，“因此，Prime Medicine可以在其他領域和其他應用中采用這項技術，并可以利用這項技術開發競爭產品。”
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